728 x 90

Urease Helicobacter pylori: gastriidi patogeneesi ja patobiokeemia tutvustus

Helicobacter pylori uuringu Vene rühma VIII temaatilise istungi toimingud, 18. mai 1999, Ufa

A.A. Niževitš, R.Sh. Khasanov, vabariiklaste lastekliiniline haigla, Ufa

Helicobacter pylori ureaas (uurea-amidohüdrolaas, EC 3.5.1.5) on kõige olulisem mikroorganismi ensüüm, mis määrab akuutse ja kroonilise B-tüüpi gastriidi peamise patogeneesi. Nüüd on kindlaks tehtud, et üle 5% kõigist H. pylori rakulistest valkudest on ureaas, mis näitab selle ensüümi "erakorralist" tootmise taset (1). Ureasi tootmine on paljude mikroorganismide marker (eriti Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris jt), kuid H.pylori ületab neid ensüümi ekspressiooni intensiivsuses 2 (2, 3). Selle ensüümi omadused on nii unikaalsed, et neid tuleks eraldi käsitleda.

H. pylori on multimeerne ensüüm molekulmassiga 380 000 ± 30 000 daltonit (4). Natiivset valku moodustavad Ure A (26,5 Kilodaltoni) ja Ure B (60,3 Kilodaltoni) ja 5 täiendava valgu kaks struktuuriüksust: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Need täiendavad valgud sisaldavad nikkel-ioon Ni2 +, mille olemasolu on vajalik apoensüümi aktiivse keskuse optimaalseks kvantitatiivseks aktiivsuseks (5). Ilmselt moodustavad need polüpeptiidid ensüümi katalüütilise aktiivsuse moodustumise ajal kompleksid apoensüümiga. Ure I valgu roll, mille esinemine ei mõjuta oluliselt ureaasi aktiivsust, ei ole selge (6). Ni 2+ iooni tähtsus H.pylori jaoks on nii suur, et evolutsiooniprotsessis moodustati spetsiaalne mehhanism, mis vahendab nikliioonide transportimist bakterirakku, kasutades spetsiaalset transpordimembraanvalku Nix A molekulmassiga 34 kilodaltonit (7). Aktiivse keskuse moodustamiseks on tingimata vaja 2 Ni2 + iooni. Ensüümi aktiivne keskus paikneb Ure B subühikus ja ensüüm ise koosneb 6 ühikust iga subühiku ekvimolaarses koguses (nii Ure A kui ka Ure B) (5). Ensüümil on absoluutne spetsiifilisus ühe uurea substraadi suhtes, mida ta lõhustab hüdrolüütiliselt ammoniaagi ja süsinikhappega. Ensüümi ja substraadi afiinsus H. pyloris on kümme korda suurem kui teiste bakteriaalsete patogeenide (2, 3) afiinsus. Ensüümi Michaelis-konstant (Km) on 0,3 ± 0,1 mM uurea (keskmine 0,17 mM) (1, 4) ja Km on absoluutselt adekvaatne karbamiidi füsioloogiliste kontsentratsioonide suhtes maosis (3, 8). Ensüümi isoelektriline punkt on 5,99 ± 0,03 mm (3, 4). Optimaalne pH on võrdne 8,2-ga ja optimaalne temperatuur vastab 37 ° C-le (aga t = 18 ° C juures näitab ensüüm üsna suurt aktiivsust, nagu mõnedel juhtudel on t = 43 ° C) (2, 3). Samuti on äärmiselt huvitav, et teatavatel tingimustel on ureaasil nii konstitutiivne kui ka indutseeritav ensüüm (9). Ensüüm paikneb peamiselt tsütosoolis, kuid ureaasi võib ekspresseerida bakteriraku (10) pinnal. Ureaasi seostamine bakteriraku pinnaga stabiliseeritakse kahevalentsete Ca2 + ja Mg2 + katioonidega, samas kui teised katioonid võivad inhibeerida ureaasi aktiivsust (11). Ureaas osaleb peaaegu kõikide Helicobacter pyloriosise patogeneesi etappide moodustamises, alates mao limaskesta primaarse koloniseerimise protsessist kuni kroonilise Helicobacter pylori infektsiooniga patsientide mao eelarhükoosi tekkeni.

Urease kui mao N. pylori kolonisatsiooni tegur.

Helicobacter pylori, nagu ka enamik mikroorganisme, ei talu madalaid pH väärtusi, samas kui maos sisalduva söötme pH on reeglina suurema koguse HCl-i tõttu madalam (2). Mao limaskesta ellujäämiseks ja koloniseerimiseks on mikroorganismid sunnitud ületama maomahla kaitsva tõkke, kasutades selleks spetsiaalset mikroobse ureaasi aktiivsusega seotud evolutsioonimehhanismi.

Seega füsioloogilistes tingimustes lõhustatakse H. pylori ureaasist pidevalt seedetrakti karbamiid, mis on pidevalt transudatsiooni teel vereplasmast.s ja süsinikhape koos järgneva ammooniumhüdroksiidi ja HCO moodustumisega3-anioon. Karbamiidi hüdrolüüs lõpeb leeliste toodete moodustumisega, mis põhjustab leeliselisust ja kohaliku pH suurenemise ning seega ka mikroorganismi kaitsmist perifokaalse ammoniaagipilvi abil, mis neutraliseerib mao sisu HC1 (13-15). Seda tööd kinnitavad arvukad katsed laborloomadega (16, 17). H. pylori mutantsete ureaas-negatiivsete tüvede abil ei suutnud teadlased saavutada laborloomade mao koloniseerimist, samal ajal kui ureaas-positiivsetel tüvedel oli kõrge saastumisvõime. Spetsiifiliste ureaasi inhibiitorite (atsetohüdroksaamhape, fluorofenamiid) kasutamine takistas samuti täielikult mao saastumist helikobakterite laborimudelitega (18, 19). Bakteriraku pinnalt ureaasi ei vabastata autolüüsi teel (s.o bakteriraku enda surm), vaid selektiivse sekretoorse mehhanismi abil, mida ei ole veel üksikasjalikult dekodeeritud (20). H. pylori ureaasi selle osa roll maoepiteeli koloniseerimise protsessis on bakteri mikrokeskkonna happelise agressiooni neutraliseerimine. H.pylori rakusisese ureaasi koos välise pH reguleerimisega rakuseina ümber stimuleerib valkude sünteesi mao sisu happelises keskkonnas, tagades seega mikroorganismi ellujäämise ja paljunemise (21). Lõpuks neutraliseerib karbamiidi hüdrolüüs mikrokeskkonnas (peritsellulaarses ruumis ja võib-olla intratsellulaarses) H + ioonide tungimist bakteri rakuseina kaudu, säilitades pH intratsellulaarse potentsiaali bakterite jaoks vajalikul tasemel (14).

Urease kui N. pylori lämmastiku tasakaalu regulaator.

H. pylori valgu süntees nõuab pideva lämmastikuallika olemasolu, ilma milleta on bakterite elutähtis tegevus lihtsalt võimatu. Urease H. pylori, mis on suure ammoniaagikoguse tarnija, pakub lämmastikuga mikroorganisme. Seda reaktsiooni katalüüsib teine ​​mikroorganismi glutamiini süntetaasi ensüüm. Tänu nendele protsessidele NH3 lisatakse aminohapetesse ja seejärel muundatakse valkudeks (ammoniaagi ja glutamaadi reaktsiooni tõttu glutamiini moodustamiseks). On võimalik, et ureaasi evolutsiooniline tingimuslik roll on seotud karbamiidi lämmastikuga seotud metaboolsete ja metaboolsete protsessidega (23).

Koos N.pylori ellujäämise tagamisega ja mao kolonisatsiooniga on ureaasi elutähtsate produktide produktidel otsene mõju peremehe epiteelkoe struktuurile.

Urease ja selle saadused kui mürgised ained ja agressiooni tegurid.

Praegu on tõestatud, et mao lumeni ja lima kihis esineva rakulise epiteeli pinna vahel esineb pH gradient, mis on tingitud bikarbonaatide sekretsioonist mao limaskesta epiteelirakkudes, mis tagab rakupinna optimaalse pH. Just see gradient takistab H + ioonide raku kahjustumist, kuna limaskest geel aeglustab vesinikuioonide inversse difusiooni kiirust ja selle aja jooksul on bikarbonaadi ioonil aeg neutraliseerida H + ioone, moodustades nn "limaskest-bikarbonaadi barjääri" (23, 24). Basaalvesinikkarbonaadi sekretsioon on 5-10% HCl sekretsiooni kiirusest ja suureneb pH langusega. Limaskesta glükoproteiinikomponendid, mis moodustavad mao limaskestade kaitsva tõkke, on suure molekulmassiga glükoproteiinikompleksid (molekulmass 2x106), "ristsidestatud" proteiinisildadega, mis omakorda liidetakse lipiididega väga suurtesse sfäärilistesse mitsellidesse (25, 26), mis moodustavad pideva kihi, mis on resistentne proteolüüsile ja kaitseb maoepiteeli peptiidfaktorite toimest. Limaskesta alamühikute vahelised sulfiidsidemed hävitatakse maosisu pepsiini poolt glükoproteiini monomeeride või lahustuva lima suhtes, mis ei ole võimeline geeli moodustama. Sellega seoses täidab lima tootvate rakkude pidev sekretsioon antrumi geeli voolu pinnalt. Olulist rolli mängib asjaolu, et see on kaetud hüdrofoobsete fosfolipiididega (24). Ka parietaalne kaitsekiht sisaldab karbamiidi. Urea siseneb maosisu parietaalsesse kihti vereplasma ekstravasatsiooni teel, keskendudes rakuliste ruumide (25, 27) lähedale. H.pylori koloniseerimise algstaadiumis koos maohappe barjäärifunktsioonide ületamisega, et saavutada epiteelirakkude haardumine, on vaja ületada mao limaskesta-bikarbonaadi barjäär. Oma töös (26) näitas Ühendkuningriigist pärit autorite rühm, et H. pyloriga seotud kroonilise gastriidiga seotud maohaavandiga patsientidel vähenes oluliselt suure molekulmassiga glükoproteiinide sisaldus stabiilsetes limaskesta struktuurides, mis võimaldas neil neid kaaluda. struktuursed muutused kui peptilise haavandi etioloogiline tegur. Kuna pepsiini tootmise (samuti HC1 ja sapi refluks) ja nende muutuste vahel ei olnud korrelatsiooni, järeldasid teadlased, et see nähtus on seotud kas biosünteesi defektiga või limaskesta barjääri hävimisega. R.L. Sidebotham et al. (25) näitasid, et mukolüütiline toime võib olla tingitud filtraadi H. pylori fraktsioneerimise käigus eluendisse lisatud karbamiidi hüdrolüüsil moodustunud ammooniumkarbonaadist. Selle eelduse kinnitasid katseuuringud ubade ubade ureasi urea juuresolekul karbamiidi juuresolekul. Autorid eraldasid tervete vabatahtlike maost limaskestade kõrge molekulaarse valgu ja leidsid, et need struktuurid hävitati märkimisväärselt H. pylori filtraadiga inkubeerimisel urea aktiivsusega urea manulusel koos fragmentide moodustumisega molekulmassiga 2x106. Lisaks tõestasid autorid, et suure molekulmassiga glükoproteiiniosakeste kadumine mao limaskestaga on tingitud limaskestale tekitatud karbonaat-bikarbonaatpuhvri destabiliseerivast mõjust hetkel, mil ureaas hüdrolüüsib vereplasmast maosse transleeritud karbamiidi. Seega kirjeldavad autorid kahte peamist mehhanismi, mis nende arvates vähendavad mao lima barjäärifunktsiooni: 1) epiteelirakkude elutsükli ja käibe (käive) kiirendamine H. pylori juuresolekul, mille tulemusena epiteliaalsed rakud "lihtsalt ei ole piisavalt aega" biosünteesi jaoks lima; 2) kõrgmolekulaarsed struktuurid "demonteeritakse" ureaasi hüdrolüüsi tõttu ammooniumkarbonaadi puhvri moodustumise teel ja kõrge molekulaarsete struktuuride puudumise tõttu limaskestad kaotavad hüdrofoobsed omadused ja neil on lipiidide tõttu väiksem hüdrofoobne side, mis kaotab oma tugevuse ja viskoossed omadused. Selle patofüsioloogilise nähtuse kujunemisel on oluline roll, et mõned autorid annavad H.pylori ureaasi poolt tekitatud ammoniaagi võime hävitada fosfolipiidi monokihi kaitsvas limaskestas jne. kahandavad mao limaskesta hüdrofoobset barjääri (28, 29). Jaapani teadlased demonstreerisid NH3-vahendatud rakusisese muciini ammendumist mao antrumis (30).

Urease H. pylori hüdrolüüsib kuni 85% karbamiidi, mis on transgeerunud maosisu (31). NH ise3 suudab kahjustada mao limaskesta epiteeli rakkude vahelisi ühendusi (3).

Interakulaarsete ühendite piirkonnas nakatunud limaskonnas kogunenud ammoniaak hävitab parietaalse limaskestade füsioloogilise mikrokliima, mis tavaliselt säilitab kõrge ja muutuva pH gradienti maoõõnsuse ja epiteelirakkude pinna vahel. Ammoniaak suurendab märkimisväärselt limaskestade pH-d, mis suurendab mitteioniseeritud ammoniaagi (32) osakaalu. On hästi teada, et ainult mitteioniseeritud ammoniaak suudab tungida epiteelirakkude lipiidmembraanidesse ja pH suurenemisega 6,6 kuni 9,0, suureneb selle läbitungimisvõime 50%. Rakumembraanile kergesti läbitungimisel muundatakse ioniseerimata ammoniaak NH-ks4 + ja HE omakorda suurendab intratsellulaarset ja mitokondriaalset pH taset ning seega kahjustab mitokondriaalset ja rakulist hingamist ning vastavalt energia metabolismi ja rakkude elujõulisust (33). Katse koostamisel inhibeeritakse isoleeritud rakkude ja mitokondrite hapniku tarbimist proportsionaalselt ammoniaagi kontsentratsiooniga. Huvitav on see, et ammoniaagi toksilise toime ilmingud maoepiteelile on identsed muutustega, mis on seotud söötme (32) pH suurenemisega. Sellega kahaneb ammoniaak alfa-ketoglutaraati trikarboksüülhappe tsüklis ja katkestab ATOP-i sünteesi aeroobse hingamisega rakkudes, mis põhjustab mao limaskesta happes tootva osa parietaalrakkude funktsiooni halvenemist (14).

S. Hazell ja A. Lee (27) esitasid esialgse hüpoteesi, mille kohaselt NH3 kahjustab maoepiteeli Na + / K + ATPaasi ja sellest tulenevalt mao näärmete protoonide läbimise süsteemi mao luumenisse. See on tingitud urea kiirest hüdrolüüsist H. pylori ureaasiga rakkudevahelistes ruumides, mis omakorda suurendab ühest küljest läbipaistvat karbamiidi voolu maoõõnde koos kontsentratsioonigradienti ja teiselt poolt (pH suurenemise tõttu) tekitab voolu. Na + süvendisse kõhuga ja H + ioonid sügavale limaskestasse, moodustades nende pöördumise difusiooni ja mao limaskesta hävimise nähtuse. Lisaks, vastavalt teiste teadlaste andmetele, põhjustab NH-i tõttu mao limaskesta pinna leelistamine4 + ioonid põhjustavad Na + ioonidega katioonivahetuseks nende ja H + ioonide vahelist konkurentsi ning nõrgestavad „puhast“ prootonivoogu, vähendades Na + / H + vahetust mao limaskestas (39). Sama autorite grupp kinnitas, et Helicobacter pylori infektsiooni ajal tekib vesiniku ioonide (happe) tagasivoolu difusioon maoõõnest jahutusvedeliku epiteelile, ja kinnitas selle nähtuse teist mehhanismi, neutraliseerides hüdroksüülioonid lima H + ioonides, mis on samuti karbamiidi intragastrilise hüdrolüüsi tulemus (32). Need andmed on saanud toetust teistest teadlastest, kes on seostanud vastupidise difusiooni fenomeni limaskesta NH-i kogunemisega.3 ja NSO3 anioonid (40).

Eksperimentaalselt tehti kindlaks, et H. pylori kultuuride supernatandid urea juuresolekul põhjustavad Vero rakukultuuride lüüsi ja ammoniaagilahus kontsentratsioonis 1,35 mmol / l ja rohkem põhjustas identsed raku muutused (34). Autorid leidsid ka, et isegi füsioloogilistel pH väärtustel võib ammoniaagilahus kontsentratsioonis 2,7 mmol / l põhjustada selgeid tsütopaatilisi toimeid. Xu et al. (8) viis läbi sarnase eksperimentide seeria H. pylori kultuuride ja Vero rakkude supernatandiga, kuid autorid modelleerisid süsteemis uurea kontsentratsioone, mis vastavad füsioloogilistele kontsentratsioonidele inimese maos. 24 tunni pärast läbisid rakud intratsellulaarse vakuolisatsiooni, kuid ureaasi inhibiitori (atsetohüdroksaamhape) manustamine vähendas tsütotoksilist toimet 75% juhtudest. Eksperimendid H. pylori eluskultuuride ja CRL 1739 ja HEP2 liinide rakkudega viisid samadele tulemustele (35, 36).

Lisaks vakuolisatsioonile indutseerib ammoniaak mao limaskesta rakkude mikrovaskulaarses staadiumis mikrovaskulaarses, pinnaepiteeli rakkude lagunemisel ja nende nekroosil (37) ning kombineerituna isheemiaga, raskete hemorraagiliste kahjustuste ja haavandilise toimega (38). H. pylori-ga seotud kroonilise gastriidi kliinilised uuringud kinnitasid eksperimentaalse töö tulemused ja demonstreerisid samasuguseid muutusi mao limaskesta vaskulaarses voodis (36).

Mõned autorid (41, 42), et selgitada rakukultuuride vakuolisatsiooni H. pylori supernatantide tsütotoksilise toime tõttu, viitavad sellele, et H. pylori valgu tsütotoksiin indutseerib intratsellulaarset vakuolisatsiooni ja et vakuuleeritud rakud muutuvad NH tapmise suhtes tundlikumaks.3, mis tugevdab tsütotoksiinide toimet. Samuti on võimalik, et tsütotoksiinide tootmiseks võimetud tüvedel on tsütotoksilised omadused, mida vahendavad NH-i produktsioon.3.

H. pylori ureaasi aktiivsus võib olla vastutav ka mao limaskesta kahjustumise eest, mis on tingitud interaktsioonist immuunsüsteemiga.

Urease H. pylori ja selle roll limaskestade kahjustumise patogeneesis, mida võimendab immuunsüsteem.

A. Morris et al. (43) leidis, et ureaasi aktiivsus on kõrge korrelatsiooni kroonilise gastriidi histoloogiliste tunnustega. Hiljem A. Triebling et al. (44) kinnitas korrelatsiooni kroonilise gastriidi histoloogilise ilmingu vahel täiskasvanutel ja H. pylori ureaasi aktiivsuse taset, märkides patsientidele, kellel oli intensiivne neutrofiilne infiltratsioon mao limaskestale.

Mao limaskesta neutrofiilse infiltratsiooni ja ureaasiaktiivsuse vahelise seose olemasolu vaatepunktist tekkisid suured erinevused, kuna mõned teadlased ei suutnud luua seost gastriidi aktiivsuse ja helikobakteri ureaasi aktiivsuse vahel (45). Küsimus jäi avatuks kuni 1991. aastani, mil teadlased suutsid näidata teist patobiokeemilist mehhanismi kroonilise gastriidi tekkeks pyloric helikobakterioosi taustal (46). Leiti, et krooniline "aktiivne" gastriit, mis iseloomustab limaskesta põletiku maksimaalset raskust helikobakterioosil ja avaldub neutrofiilse infiltratsioonina, on hüpokloorhappe (müeloperoksidaas neutrofiilide fagosoomist toodetud oksüdeerija) ja ammoniaagi vahelise biokeemilise reaktsiooni tulemus.2Cl (NH interaktsiooni saadus)3 ja hüdrokloorhape) ja hüdroksüülamiin NH2OH, mis on kõige tugevamad tsütotoksilised tegurid, mis kahjustavad mao koe (47, 48). Selle protsessi võimalike metaboliitide tsütotoksiline aktiivsus, mis on konstrueeritud kahanevas järjekorras, oli järgmine: monokloramiin> naatriumhüpoklorit> ammooniumkloriid (49). Monokloramiini tsütotoksilisus määratakse selle kõrge lipofiilsuse ja madala molekulmassiga (50).

NH3 samuti on see võimeline tekitama neutrofiilide poolt superoksiid- ja singleti hapniku radikaalide teket („hapniku plahvatus”) ja see võib kaasa aidata ägeda gastriidi esinemisele (51).

Uurees ise on võimeline toimima monotsüüt-makrofaagide seeria rakkude aktivaatorina, kasutades mehhanismi, mis on sõltumatu H. pylori lipopolüsahhariididest (52). Koos sellega võib H. pylori ureaas toimida monotsüütide ja neutrofiilide kemotaktilise tegurina (53). Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et ureaas mängib immuunpõletikuliste reaktsioonide modulaatorit pyloric helicobacteriosis'es. Seega indutseerib H. pylori ureaas interleukiin 2 retseptori ekspressiooni monotsüütide pinnal ja interleukiini 8 ekspressiooni ning kasvaja nekroosi faktorit (54).

Meie kliinikus saadud andmed kinnitasid seost H. pylori ureaasi aktiivsuse ja mao limaskesta põletikuliste muutuste vahel Helicobacter pyloriga nakatunud lastel (55, 56). Meie uuringute tulemuste kohaselt on ureaasi hüdrolüüsi metaboliitide kontsentratsioon (eriti NH3) korreleerub mao põletiku tõsidusega.

Samal ajal on H. pylori ureaasil otsene toksiline toime polümorfonukleaarsetele neutrofiilidele, vähendades nende funktsionaalset aktiivsust ja aidates kaasa H. pylori paljunemisele (50). Seda toimet vahendab ammoniaak, mis inhibeerib neutrofiilide degranulatsiooni, vähendab tsütoskeleti aktiini, suurendab aktini depolümerisatsiooni ja blokeerib fagosoomide ja lüsosomaalsete sulandumise.

Ülaltoodut kokku võttes on ilmne, et H. pylori ureaas on tegur, mis tagab mao kolonisatsiooni ja bakterite ellujäämise peremeesorganismis. Sellega kaasnevad ureaasiga seotud hüdrolüütiliste reaktsioonide ainevahetusproduktid helikobakterioosiga patsientidel tõsiselt kahjustada mao limaskesta. Haigusetekitaja pikaajaline püsivus põhjustab koos põletikuga eel-kasvaja muutuste tekke.

Urease H. pylori ja mao kantserogenees.

Suure koguse ammoniaagi kogunemine antrumi limaskestas aitab kaasa atroofiliste protsesside tekkele. Tavaliselt eelneb atrofiliste muutuste ilmnemine mao limaskestas epiteelirakkude migratsiooni kiirenemisele. Katse näitas ammoniaagi etioloogilist rolli raku epiteeli migratsiooni ja mao limaskesta atroofia kiirendamisel laboriloomadel (57). R. Correa poolt välja töötatud kantserogeneesi patogeneetilises mudelis peetakse multifokaalset atrofilist gastriiti potentsiaalselt vähivastaseks seisundiks. Toiduliste nitrosamiinide (mis on kantserogeneesi kõige võimsamad indutseerijad) ja ammoniaagi kombineeritud mõju korral laboratoorsetel loomadel, on rakkude proliferatsioon oluliselt kiirenenud halva diferentseerunud adenokartsinoomide järkjärgulise moodustumisega (58,59). Samal ajal oleks raske ette kujutada, et onkogeneesi patogeneetiliste tegurite kogu mitmekesisus vähendati ammoniaagi lihtsaks mehaaniliseks toimeks, võtmata arvesse geneetiliste ja muude tegurite rolli. See on seda enam ilmne, kuna kaugel kõigist H. pylori nakatunud patsientidest tekib maovähk. Ureaasi rolli kõrvaldamine limaskestade vähkkasvaja muutuste potentsiaalse promootorina on siiski ennatlik.

H. pylori ureaasi roll on praegu alles uurida ja vaatamata üsna suurele hulgale väljaannetele ei ole seda veel täielikult dekodeeritud. Edasised põhjalikud uuringud selles valdkonnas on äärmiselt soovitatavad H. pyloriga seotud kroonilise gastriidi esinemise mehhanismide lõplikuks selgitamiseks, eriti lapsepõlves.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) on spiraalne gramnegatiivne mikroaerofiilne bakter, mis nakatab mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskesta. Helicobacter pylori nimetatakse mõnikord (vt Z. Zimmerman, YS).

Helicobacter pyloriga seotud väärarusaamu

Helicobacter pylori avastamisel hakkavad patsiendid sageli muretsema nende hävitamise (hävitamise) pärast. Helicobacter pylori esinemine seedetraktis ei ole põhjuseks kohesele ravile antibiootikumide või muude vahenditega. Venemaal jõuab Helicobacter pylori vedajate arv 70% -ni elanikkonnast ja enamik neist ei kannata seedetrakti haiguste all. Likvideerimismenetlus hõlmab kahe antibiootikumi (näiteks klaritromütsiini ja amoksitsilliini) võtmist. Patsientidel, kellel on suurenenud tundlikkus antibiootikumide suhtes, on võimalik allergilisi reaktsioone - alates antibiootikumidega seotud kõhulahtisusest (mitte tõsine haigus) pseudomembranoossele koliidile, mille tõenäosus on madal, kuid surmajuhtumite osakaal on suur. Lisaks on antibiootikumide võtmisel negatiivne mõju "sõbralikule" soole mikrofloorale, kuseteedele ja aitab kaasa resistentsuse tekkimisele sellist tüüpi antibiootikumide suhtes. On tõendeid, et pärast Helicobacter pylori edukat likvideerimist on lähiaastatel kõige sagedamini mao limaskesta taastumine, mis on 3 aasta pärast 32 ± 11%, 5 aasta pärast 82–87% ja 7 aasta pärast 90,9% ( Zimmerman Y.S.).

Kuni valu ei ole ilmnenud, ei tohiks helikobakterioosi ravida. Veelgi enam, kuni kaheksa-aastastele lastele ei ole eradikatsioonravi üldse soovitatav, sest nende immuunsust ei ole veel kujunenud, ei tekita Helicobacter pylori antikehi. Kui nad hävitatakse enne 8-aastaseks saamist, siis pärast seda, kui nad on lühidalt teiste lastega rääkinud, „hakkavad need bakterid“ (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori vajab kindlasti likvideerimist, kui patsiendil on maohaavand või kaksteistsõrmiksoole haavand, MALTom või kui tal on vähi resektsioon vähi vastu. Paljud mainekad gastroenteroloogid (mitte kõik) sisaldavad ka selles nimekirjas atrofilist gastriiti.

Maovähi tekkimise riski vähendamiseks võib olla soovitatav Helicobacter pylori hävitamine. On teada, et vähemalt 90% haava vähi juhtudest on seotud H. pylori infektsiooniga (Starostin B.D.).

Virulentsusfaktorid Helicobacter pylori
Helicobacter pylori'ga seotud kaksteistsõrmiksoole haavand
Helicobacter pylori likvideerimiskavad

Helicobacter pylori hävitamine ei saavuta alati eesmärki. Üldiste antibakteriaalsete ravimite väga levinud ja sobimatu kasutamine on põhjustanud Helicobacter pylori resistentsuse suurenemise nende suhtes. Paremal asuv joonis (mis on võetud Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D. Yu ja Beketova AS artiklist) näitab täiskasvanutest isoleeritud Helicobacter pylori tüvede resistentsuse dünaamikat metronidasooli, klaritromütsiini ja amoksitsilliini suhtes (ülal) ja lastelt (alt). Tuvastati, et erinevates maailma riikides (erinevad piirkonnad) on soovitatav kasutada erinevaid skeeme. Järgnevalt on esitatud soovitused Helicobacter pylori likvideerimiseks, mis on sätestatud Venemaa gastroenteroloogide teadlaskonna poolt 2010. aastal vastu võetud happesõltuvate ja Helicobacter pylori-ga seotud haiguste diagnoosimise ja ravi standardites. ravimid. Klaritromütsiini kasutamine likvideerimiskavades on võimalik ainult piirkondades, kus selle resistentsus on alla 15–20%. Piirkondades, kus resistentsus on üle 20%, on selle kasutamine soovitatav alles pärast Helicobacter pylori tundlikkuse määramist klaritromütsiinile bakterioloogilise meetodi või polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil.

Antatsiide võib kasutada kompleksravis sümptomaatilise vahendina ja monoteraapiana enne pH mõõtmist ja Helicobacter pylori diagnoosi.

Antihelicobacter-ravi esimene rida

1. võimalus: üks prootonpumba inhibiitoritest (PPI) standardannuses (20 mg omeprasool, 30 mg lansoprasool, 40 mg pantoprasool, 20 mg esomeprasool, 20 mg rabeprasool) 2 korda päevas ja amoksitsilliin (500 mg 4 korda päevas või 1000 mg) 2 korda päevas) kombinatsioonis klaritromütsiiniga (500 mg 2 korda päevas) või josamütsiiniga (1000 mg 2 korda päevas) või nifurateliga (400 mg 2 korda päevas) 10-14 päeva jooksul.

2. võimalus. 1. variandi jaoks kasutatavad ravimid (üks IPP standardannuses, amoksitsilliin kombinatsioonis klaritromütsiiniga või josamütsiin või nifuratel) neljanda komponendi lisamisega - vismuti tri-kaaliumditsitraat 120 mg 4 korda päevas või 240 mg 2 korda päevas 10–14 päeva jooksul.

3. võimalus (mao limaskesta atroofia esinemise korral kloorhüdriaga, kinnitatud pH-meetri juures). Amoksitsilliin (500 mg 4 korda päevas või 1000 mg 2 korda päevas) kombinatsioonis klaritromütsiiniga (500 mg 2 korda päevas) või josamütsiiniga (1000 mg 2 korda päevas) või nifurateliga (400 mg 2 korda päevas). päev) ja vismuti tri-kaaliumditsitraadiga (120 mg 4 korda päevas või 240 mg 2 korda päevas) 10-14 päeva jooksul.

Märkus Kui haavandefekt säilitatakse vastavalt kontroll-endoskoopia tulemustele, soovitatakse 10–14 päeva pärast ravi alustamist jätkata vismuti trikaliumditsitraadi ravi (120 mg 4 korda päevas või 240 mg 2 korda päevas) ja / või poolannus PPI-d 2… 4 päeva jooksul. 3 nädalat. Samuti on näidustatud pikaajaline vismuti tri-kaaliumditsitraadi ravi, et parandada haavandijärgse armi kvaliteeti ja põletikulise infiltraadi varajast vähenemist.

4. võimalus (soovitatav ainult eakatele patsientidele olukordades, kus täielik antihelikobakteriaalne ravi ei ole võimalik):

a) PPI standardannuses koos amoksitsilliiniga (500 mg 4 korda päevas või 1000 mg 2 korda päevas) ja vismuti trikaliumdihüdraadiga (120 mg 4 korda päevas või 240 mg 2 korda päevas) 14 päeva jooksul

b) vismuti tri-kaaliumditsitraat 120 mg 4 korda päevas 28 päeva jooksul. Valu juuresolekul - lühike IPP käik.

Võimalus 5 (antibiootikumide suhtes polüvalentsete allergiate või antibiootikumiravi keeldumise korral). Üks IPP standardannuses koos 30% propolise vesilahusega (100 ml 2 korda päevas tühja kõhuga) 14 päeva.

Teine rida antihelicobacter ravi

Seda tehakse Helicobacter pylori eradikatsiooni puudumisel pärast esimese rea ravi.

Võimalus 1. Üks IPP standardannuses, vismuti tri-kaaliumditsitraat 120 mg 4 korda päevas, metronidasool 500 mg 3 korda päevas, tetratsükliin 500 mg 4 korda päevas 10-14 päeva jooksul.

Võimalus 2. Üks IPP standardannuses, amoksitsilliin (500 mg 4 korda päevas või 1000 mg 2 korda päevas) koos nitrofuraani preparaadiga: nifuratel (400 mg 2 korda päevas) või furasolidoon (100 mg 4 korda päevas) ) ja vismuti tri-kaaliumditsitraat (120 mg 4 korda päevas või 240 mg 2 korda päevas) 10-14 päeva.

Võimalus 3. Üks IPP standardannustes, amoksitsilliin (500 mg 4 korda päevas või 1000 mg 2 korda päevas), rifaksimiin (400 mg 2 korda päevas), vismuti tri-kaaliumditsitraat (120 mg 4 korda päevas). 14 päeva.

Kolmas rida antihelikobakteri ravi

Kui Helicobacter pylori ei ole pärast teise rea ravi lõpetanud, on soovitatav valida ravi alles pärast Helicobacter pylori antibiootikumide tundlikkuse määramist.

Viimase kümne aasta jooksul on välja töötatud suur hulk erinevaid Helicobacter pylori likvideerimiskavasid. Mõningad vismutil põhinevad trihaliumditsitraadi skeemid on saadaval artiklis „De-nol”.

Maastrichti IV soovitused H. pylori likvideerimise kavades

1987. aastal asutati Euroopa H. pylori infektsioonirühm - Euroopa helicobacter pylori uuringurühm (EHSG), mille eesmärk oli edendada H. pylori seotud haiguste patogeneesi interdistsiplinaarseid uuringuid. Esimese lepituskonverentsi toimumiskohas nimetatakse kõiki kokkuleppeid Maastrichtiks. Neljas konsensuskonverents toimus Firenzes 2010. aasta novembris. Konverentsi tulemustel põhinevate suuniste (soovituste) väljatöötamine kestis kaks aastat. Maastrichti IV konsensuse kohased eradikatsiooniteraapia skeemid on toodud allpool toodud joonisel (Maev IV ja teised):

Helicobacter pylori'ga seotud haigustega seotud professionaalsed meditsiinilised väljaanded
  • Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Vene Gastroenteroloogilise Assotsiatsiooni kliinilised soovitused Helicobacter pylori infektsiooni diagnoosimiseks ja raviks täiskasvanutel // RHGGK. 288. (1). Lk 55–77.
  • Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A. A., Trukhmanov A. S., Abdulkhakov R.A. et al. Helicobacter pylori infektsiooni ravi: peavool ja uuendus // Ros Journ gastroenterool hepatol Colproctol. 2017. nr. 27 (4). Lk 4-21.
  • Happega seotud ja Helicobacter pylori seotud haiguste diagnoosimise ja ravi standardid (Moskva viies leping) // XIII kongress NOGR. 12. märts 2013
  • Happega seotud ja Helicobacter pylori seotud haiguste diagnoosimise ja ravi standardid (Moskva neljas leping) / Moskva linna terviseosakonna suunised nr 37. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 lk.
  • Kornienko E.A, Parolova N.I. Antibiootikumiresistentsus lastel Helicobacter pylori ja ravi valik // Kaasaegse pediaatria küsimused. - 2006. - 5. köide - nr 5. - lk. 46-50.
  • Zimmerman Ya.S. Mikroorganismide kasvava resistentsuse probleem antibiootikumiravi ja Helicobacter pylori infektsiooni likvideerimise väljavaadetes / Raamatus: kaasaegse gastroenteroloogia lahendamata ja vastuolulised probleemid. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  • Helicobacter pylori infektsiooni diagnoosimine ja ravi - konsensuskonverentsi Maastricht IV / Firenze aruanne // Praktiku bülletään. Eriväljaanne 1. 2012. lk 6-22.
  • Isakov V.A. Helicobacter pylori infektsiooni diagnoosimine ja ravi: Maastrichti IV leping / uued juhised H.Pylori infektsiooni diagnoosimiseks ja raviks - Maastricht IV (Firenze). Parim kliiniline praktika. Vene versioon. 2012. 2. väljaanne. C.4-23.
  • Maev I.V., Samsonov A. A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Helicobacter pylori infektsiooni diagnoosimise ja ravi kaasaegsed aspektid // Meditsiininõukogu. 2012. №8. C. 10–19.
  • Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
  • Rakitin B.V. Teave Helicobacter pylori infektsiooni "Maastricht V" diagnoosimise ja ravi konsensuskonverentsi kohta M. Leia aruandest Tuumauuringute Keskuuringute Instituudi 42. teaduslikul istungil, 2.-2. Märts 2016.
  • Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A. A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Hingamisteede testide diagnostiline tähtsus Helicobacter pylori nakkuse diagnoosimisel // Kliiniline meditsiin. 2013. Nr 2. P. 29–33.
  • Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. et al. H. pylori ravi optimeerimine kaasaegses kliinilises praktikas // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Volume 18. P. 32-36.
  • Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Helicobacter pylori nakkuse ravi - Maastrichti V / Firenze konsensuse aruanne // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  • Starostin B.D. Helicobacteri nakkuse ravi - Maastrichti V / Firenze konsensuse aruanne (tõlge koos kommentaaridega) // Peterburi gastroenteroloogia. 2017; (1): 2-22.
  • Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. ja teised Helicobacteri südamehaiguste diagnoosimine ja ravi. Maastrichti V (2015) konsensuse sätted // Sisearsti arhiiv. Kliinilised juhised. - № 2. - 2017. P. 85-94.
  • Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-negatiivne peptiline haavand: ajaloolised faktid ja kaasaegsed reaalsused. Farmateka. 2017; Gastroenteroloogia / hepatoloogia: 16-20.
Veebilehel www.gastroscan.ru on kirjanduskataloogis jaotis „Helicobacter pylori”, mis sisaldab meditsiinilisi erialaseid artikleid Helicobacter pyloriga seotud seedetrakti haiguste kohta.
Helicobacter pylori eradikatsioon rasedatel ja imetavatel emadel
Helicobacter pylori levimus erinevates riikides ja Venemaal

Maailma gastroenteroloogilise organisatsiooni (Helicobacter pylori arengumaades, WGO) andmetel on üle poole maailma elanikkonnast Helicobacter pylori kandjad ja nakkuste esinemissagedus varieerub märkimisväärselt nii riikide kui ka nende riikide vahel. Üldiselt suureneb infektsioon vanusega. Arengumaades on Helicobacter pylori infektsioon noorte seas märgatavalt suurem kui arenenud riikides.

Helicobacter pylori

Peptiline haavand on haigus, mida iseloomustab haavandi olemasolu mao limaskestas või kaksteistsõrmiksoole haavandis. H. pylori avastamine viis revolutsiooni ideedesse, mis puudutasid peptilise haavandi etioloogiat, patogeneesi, ravi ja ennetamist. Haavandhaigus on peaaegu 100% seotud Helicobacter pylori'ga. Olulist rolli omavad ka stressitegurid ja patsientide psühholoogilised omadused, samuti geneetilised tegurid haiguse arengus.

Morfoloogilised ja kultuurilised omadused - sarnased Campylobacter'ile. Eelistab šokolaadiagarit.

Biokeemilised omadused. Sellel on ureaas, oksüdaas ja katalaas positiivne.

Antigeensed omadused. Sellel on O- ja H-antigeenid.

Kahjustuste patogenees. Helikobakterid tungivad läbi lima kihi (sagedamini antrum ja kaksteistsõrmiksooles), kinnituvad epiteelirakkudele, tungivad krüptidesse ja limaskestadesse. Bakterite antigeenid (peamiselt LPS) stimuleerivad neutrofiilide migratsiooni ja põhjustavad ägedat põletikku. Helikobakter paikneb rakuliste läbipääsude piirkonnas, kuna uurea ja hemiin on kemotaksis (erütrotsüütide hemoglobiini hävimine mikrovaskulaarses vereringes). Helikobakteri ureaasi toimel laguneb uurea ammoniaagiks, mis on seotud mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskestade kahjustamisega. Paljud ensüümid (mukinaas, fosfolipaas jne) võivad samuti stimuleerida limaskesta terviklikkust.

H.pylori patogeensuse faktoriteks on peamiselt koloniseerimistegurid (adhesioon, liikuvus), püsivustegurid ja haigust põhjustavad tegurid. H. pylori tropismi ja patogeensuse põhitegurid hõlmavad bakteriaalsete toksiinide adhesiooni ja sekretsiooni mehhanisme. On esitatud tõendid Lewis B antigeeni juhtiva rolli kohta adhesiooni retseptorina. Lisaks on mao limaskesta maohapped ja sulfatiidid olulised. Avastati patogeeni Bab A valk (adhesiin), mis võimaldab mikroorganismil seonduda mao epiteelirakkude pinnal esineva Lewis B veregrupi antigeeniga. Teised patogeensuse faktorid on cag A (tsütotoksiiniga seotud geen) ja vac A (vakuolatsiooni tsütotoksiin). Neid virulentsuse markereid ekspresseerivad tüved kuuluvad esimese tübi tüvedesse, mis on seotud suurenenud haavandilise ja põletikulise potentsiaaliga, erinevalt teist tüüpi tüvedest, millel ei ole neid tegureid.

Kõigi kolme teguri (Bab A, cag A, vacA) olemasolu on oluline H. pylori (triplett-positiivsete tüvede) patogeensete omaduste ilmnemiseks. Limaskestale avalduvat kahjustavat toimet võib seostada nii bakteriaalsete toksiinide otsese toimega kui ka immuunsüsteemi kaudu toimuva kaudse mõjuga. Patogeeni pikaajaline püsivus on seotud mitmete mehhanismidega, mis võimaldavad limaskestade kaitsetõkete ületamist ja võimet moodustada kookospähkli mittepatogeenseid vorme.

H. pylori ei põhjusta alati peptilise haavandi tekkimist, kuid peptilise haavandiga avastatakse seda patogeeni pidevalt. H.pylori ulcerogeensust määravaid tegureid uuritakse ulatuslikult.

Laboratoorsed diagnostikad peaksid olema terviklikud, tuginedes mitmele testile. Tuvastamismeetodid võivad olla invasiivsed (seotud vajadusega võtta limaskestade biopsiaproove) ja mitteinvasiivsed (kaudsed).

H. pylori avastamise peamised meetodid limaskestade biopsia proovides.

1. Mikroskoopilised meetodid (värvitud hematoksüliini - eosiiniga, akridiinoranžiga, gramm, fuchsiini vesilahus, hõbedane süstimine; faasikontrastmikroskoopia koos liikuvuse määramisega).

2. Ureaasi aktiivsuse määramine.

3. Patogeeni eraldamine ja identifitseerimine tahkel söötmel (tavaliselt verel). Viljad, mis on tehtud vere agaril, amfoteritsiiniga varustatud agar, amfoteritsiiniga erütritool-agar. Kultiveeriti 5-7 päeva 37 ° C juures mikroaerofiilsetes, aeroobsetes ja anaeroobsetes tingimustes. Sidusust määrab mikroorganismide ja nende kolooniate morfoloogia, spiraalne liikuvus, kasv mikroaerofiilsetes tingimustes ja kasvu puudumine aeroobsetes ja anaeroobsetes tingimustes ning temperatuuridel +25 ja + 42 ° C oksüdaasi, katalaasi ja ureaasi aktiivsuse tõttu.

4. Patogeenide antigeenide identifitseerimine ELISAs.

5. PCR-diagnostika - kõige tundlikum ja spetsiifilisem test.

Mitteinvasiivsete meetodite hulgas on "hingetesti", ELISA IgG ja IgA antikehade tuvastamiseks.

Ravi on keeruline, kasutades rehabilitatsioonimeetodeid (patogeeni likvideerimine). Kasutatakse de-NOL-i (kolloidne vismuti subitraat), ampitsilliini, trikopoli (metronidasooli) jne.

Testküsimused:

1. Seedetrakti bakterite üldised omadused. Intestinaalsete infektsioonide mikrobioloogilise diagnoosi üldpõhimõtted.

2. patogeensete Escherichia coli klassifikatsioon. Escherichia morfoloogilised, bioloogilised ja antigeensed omadused.

3. Patogenees kolibatsilloosist, mis on põhjustatud erinevatest patogeensetest kolibatsilloosi rühmadest. Mikrobioloogiline diagnoos.

4. Salmonella morfoloogilised ja bioloogilised omadused. Salmonella klassifikatsioon. Salmonella antigeenne struktuur. Kaufman-White skeem.

5. Limaskesta paratüüfiliste infektsioonide ja Salmonella toidu toksikoloogiliste haiguste patogenees.

6. Tüüfuse ja paratüüfoidi mikrobioloogilise diagnoosimise meetodid haiguse erinevatel aegadel. Lõhustiku seroloogiline diagnoos. Vidali reaktsioon.

7. Salmonella toksikoloogiliste haiguste mikrobioloogilise diagnoosimise meetodid

8. Shigella klassifikatsioon, morfoloogilised ja bioloogilised omadused.

9. Bakteriaalse düsenteeria (shigelloos) patogenees ja mikrobioloogiline diagnoos.

10. Vibrio cholerae klassifikatsioon, morfoloogilised ja bioloogilised omadused.

11. Kolera mikrobioloogilise diagnoosimise meetodid. Kolera ekspressiooni diagnoos 12. Ettevalmistused soolestiku patogeensete bakterite põhjustatud haiguste spetsiifiliseks ennetamiseks, raviks ja diagnoosimiseks.

194.48.155.252 © studopedia.ru ei ole postitatud materjalide autor. Kuid annab võimaluse tasuta kasutada. Kas on autoriõiguste rikkumine? Kirjuta meile | Tagasiside.

Keela adBlock!
ja värskenda lehte (F5)
väga vajalik

Helicobacter pylori patogenees

Miks arendab HelicobacterPylori mao adenokartsinoomi, millel on pikaajaline püsivus maos?

Helicobacter pylori on I tüüpi kantserogeen (s.o kohustuslik kantserogeen). Kroonilise Helicobacter pylori infektsiooni tagajärjel esineva mao adenokartsinoomi tekkimise järjestust võib kirjeldada järgmiselt:

Populaarne mao limaskesta - Helicobacter pylori infektsioon - pindmise gastriidi areng - atroofilise gastriidi - soole tüüpi mao epiteeli metaplaasia - mao limaskesta epiteeli düsplaasia, mao adenokartsinoomi teke.

Mao adenokartsinoomi tekkimise oht on eriti suur juhul, kui infektsioon on tekkinud Helicobacter Pylori tüvedega, mis sisaldavad nende genoomis “saarekiagrit A”. Teine oluline adenokartsinoomi arengu tingimus on maohappe moodustava funktsiooni vähendamine ja pangastriidi teke. Helicobacter Pylori "Cag A-positiivsed" tüved stimuleerivad IL-8 moodustumist mao epiteelirakkudes, mis meelitab neutrofiile ja makrofaage põletikulisse fookusse. Nad sünteesivad IL-1 ja TNF-, mis aitavad vähendada HCI moodustumist mao parietaalsete rakkude poolt. Veelgi enam, need muutused on kõige enam väljendunud indiviididel, kellel on IL-1 sünteesi eest vastutava geeni alleeli kõrge ekspressioonitase. Põletikueelsete tsütokiinide suurenenud moodustumine suurendab kroonilise atrofilise gastriidi riski, mis on seotud vähktõve vähktõve haigustega. "Islet cag A" olemasolu Helicobacter Pylori genoomis seostatakse ka mao epiteelirakkude proliferatsiooni stimuleerimisega ja nende rakkude apoptoosi vähenemisega. Lisaks moodustab Helicobacter pylori toksiine, mis põhjustavad otsest DNA kahjustust. Seda kahjustust suurendab reaktiivse hapniku ja lämmastiku suurte kontsentratsioonide toime. Maomahla hüpoklorhüdria tingimustes väheneb oluliselt kõige olulisema antioksüdandi, askorbiinhappe, sisaldus, mistõttu suureneb ROS ja AFA "eeldatav eluiga" märkimisväärselt. Helicobacter Pylori maos pikaajaline püsivus vähendab mao limaskesta rakkudes järsult lipofiilsete antioksüdantide, -karoteeni ja c-tokoferooli sisaldust, mis takistavad potentsiaalselt ohtlike nitrosamiinide kogunemist. Selles staadiumis näitab mao limaskesta epiteelirakkudes 30-50% patsientidest p53 geeni erinevaid mutatsioone. Lisaks kogunevad aja jooksul teiste kantserogeneesiga seotud geenide mutatsioonid mao limaskesta epiteelirakkudes. Maoepiteeli metaplaasia tekib soolestikus, seejärel esineb selle düsplaasia ja mao adenokartsinoomi tekkimise oht suureneb mitu korda.

Helikobakterioosi patogenees

Pärast nakkusetekitaja patogeeni (104-105 rakku) tungimist maosse haardub see mao epiteeli rakkudega maksimaalse kontsentratsiooniga rakkudevaheliste ruumide piirkonnas. Viimane on tõenäoliselt tingitud bakterite kemotaksist urea ja hemiini eritamiskohadesse, mida kasutatakse mikroobide elulise aktiivsuse jaoks. Ureaasi bakterite poolt lõhustatud karbamiid muutub ammoniaagiks ja süsinikdioksiidiks, mis tekitab mikroobide kolooniate ümber kaitsekihi, kaitstes neid mao kahjuliku pH eest. Samal ajal on ammoniaak üks limaskest-bikarbonaadi barjääri ja mao limaskestasid kahjustavaid tegureid. Teiste mao epiteeli mõjutavate tegurite hulka kuuluvad tsütotoksiin ja mitmed bakterite poolt erituvad väga aktiivsed ensüümid. Helicobacteri elutähtis tegevus on seotud ainult mao tüüpi epiteeliga. Seetõttu on Helicobacteri tõttu kaksteistsõrmiksoole (või teiste soole ja söögitoru osade) patoloogia võimalik ainult mao metaplaasia esinemisel kaksteistsõrmiksooles (või muudes seedetrakti osades) [35].

Pärast helikobakteri kleepumist mao tüüpi epiteelile võib esineda kaks infektsioosse protsessi kulgu.

Esimene on patogeeni esmane tugevus, milles haiguse kliinilisi ilminguid ei esine, kuid limaskestas on võimalik tuvastada minimaalselt väljendunud morfoloogilisi muutusi. Tulemuseks on asümptomaatiline protseduur, millega kaasneb bakterite eritumine ja raske immuunpuudulikkuse korral esinevad kroonilise gastriidi sümptomid [43].

Teine on äge gastriit, millega kaasnevad kliinilised sümptomid ja iseloomulik morfoloogia. On täheldatud mao limaskesta infiltreerumist segmenteeritud tuuma leukotsüütide ja makrofaagidega, mis fagotsüüdid osa helikobakterist. Selle tagajärjeks on immuunvastuse vahendajate makrofaagide sekretsioon: tuumori nekroosifaktor, interleukiin-1, tsütokinaas. Nende mõju prostaglandiini süntetaasi - prostaglandiini süsteemile suurendab põletikulist vastust [44].

Pärast ägeda sündmuse vajumist tekib reeglina gastriidi krooniline vorm. Sellisel juhul on mao limaskest infiltreerunud peamiselt lümfotsüütidega. Suurimad morfoloogilised muutused on leitud mao antrumis.

Seega on helikobakterid peamised etiopatogeneetilised faktorid kroonilise antralüüsi (kroonilise B tüüpi gastriidi) tekkimisel.

Mediogaasi haavandi tekke genereerimisel on erinevused maomahla agressiivse võime ja limaskesta bikarbonaadi barjääri ning mao limaskesta endi vahel, mida on kahjustanud bakteritegurid [44].

Seos nakatumine Helicobacter ja kaksteistsõrmiksoole haavand võib skemaatiliselt järgmiselt: kahjustava limaskestade-vesinikkarbonaadi barjääri ja limaskesta tegurite mao, sealhulgas suurenenud happesust püloorse makku mao metaplasia kaksteistsõrmiksooles ja levis seejärel H. pylori maost kaksteistsõrmiksoolde ( metaplasia piirkondadesse), siis areneb aktiivne duodeniit (immuunpuudulikkuse seisundi ja teiste t soodsad tegurid), lõpuks moodustub kaksteistsõrmiksoole haavand (mille alguses on maomahla agressiivsete omaduste tugevdamine primaarse patogeneetilise tähtsusega).

Samuti eeldatakse, et krooniline Helicobacter gastriit ei ole ainult peptilise haavandi, vaid ka maovähi tekkimise riskitegur [39].

Helicobacter pylori patogenees

Erinevalt ägedast gastriidist on kroonilise gastriidi sümptomid tavaliselt vähem väljendunud, kuid konstantsemad. Iiveldus ja ebamugavustunne võib esineda kõhupiirkonnas, mõnikord kaasneb oksendamine, kuid verine oksendamine ei ole iseloomulik. Kroonilise gastriidi kõige levinum põhjus on H. pylori infektsioon. Enne H. pylori peamise rolli tunnustamist pidasid kroonilise gastriidi algpõhjusid teised püsivad stiimulid, sealhulgas psühholoogiline stress, kofeiin, alkohol ja suitsetamine.

Autoimmuunne gastriit (atrofilise gastriidi kõige tavalisem põhjus) on vähem kui 10% kõigist kroonilise gastriidi tähelepanekutest ja on H. pylori nakkusega patsientide seas kõige levinum kroonilise gastriidi vorm. Harvem on indutseeritud krooniline gastriit kiiritusraviga, kroonilise sapi refluksiga, mehaaniliste traumade või süsteemsete haigustega, nagu Crohni tõbi, amüloidoos, transplantaadi ja peremeesorganismi haigus.

H. pylori avastus muutis meie arusaama kroonilisest gastriidist. Need spiraalsed või kõverdatud mikroorganismid tuvastatakse mao biopsia proovides peaaegu kõigil kaksteistsõrmiksoole haavandiga patsientidel ja enamikul inimestel maohaavand või krooniline gastriit. Oma kuulsas katses jõi Nobeli preemia laureaat Barry Marshall H. pylori sisaldava lahuse ja tekitas kerge gastriidi. See ei ole päris õige ja ohutu meetod nakkushaiguste uurimiseks, mis näitas H. pylori patogeensust.

Ägeda H. pylori nakkusega ei kaasne enamasti märgatavaid sümptomeid ning arstiabi ei ole vaja, kuid krooniline gastriit põhjustab lõpuks patsiendi arsti poole. H. pylori leitakse 90% -l kroonilise gastriidiga inimestest, peamiselt antral. H. pylori mängib olulist rolli teiste mao- ja kaksteistsõrmiksoole haiguste tekkimisel.

Näiteks võib vesinikkloriidhappe sekretsiooni suurenemine, mis esineb Helicobacteriga seotud gastriidi ajal, põhjustada peptilist haavandit. Lisaks suurendab H. pylori infektsioon mao vähi riski.

a) Epidemioloogia. Ameerika Ühendriikides hõlmavad H. pylori nakkuse riskid vaesust, ülerahvastatust, etnilist päritolu (nigride rassi liikmed ja Mehhiko põlisrahvaste järeltulijad), madala haridustaseme, maapiirkondades elamise ja sünnituse väljaspool Ameerika Ühendriike. H. pylori koloniseerimise tase varieerub kogu maailmas 10–80%. Piirkondades, kus H. pylori koloniseerumine on kõrge, esineb infektsioon juba lapsepõlves, seejärel püsib infektsioon aastakümneid.

H. pylori ülekandeviisi ei ole täpselt määratletud, kuid kuna inimesed on ainsad teadaolevad nakkuse reservuaarid, on kõige tõenäolisemad edastamisviisid suukaudsed, suu-oraalsed ja majapidamised. Sarnane mikroorganism H. heilmannii põhjustab samasuguse haiguse, kuid selle reservuaarid on kassid, koerad, sead ja primaadid. Morfoloogiliselt on H. pylori ja H. heilmannii vaevalt eristatavad, kuid H. heilmannii nakkuse tuvastamine on oluline, kuna näitab koduloomade ravi vajadust, et vältida peremeeslooma uuesti nakatumist.

b) Patogenees. H. pylori infektsioon on kroonilise gastriidi kõige levinum põhjus. Haigus avaldub peamiselt antral-gastriidi vormis hüdrokloriidhappe hüpertensiooniga hüpogastrinemia tingimustes. Nendel patsientidel on kaksteistsõrmiksoole haavandite tekkimise risk suurenenud ja südame osakond on väga harva seotud protsessiga. Paljudel patsientidel progresseerub gastriit ja see hõlmab keha ja kõhu põhja (pangastriit).

H. pylori on kohandatud eksisteerima erilisel ökoloogilisel nišil, mida esindab mao epiteeli pinnal lima. Kuigi H. pylori võib tungida mao limaskesta, ei ole seda histoloogilise uurimise abil võimalik tuvastada, mistõttu sellise invasiooni roll haiguse arengus ei ole teada.

H. pylori virulentsust tagavad 4 tegurit:
- flagellum, mis võimaldab bakteritel liikuda paksus limaskestas;
- ureaas, mis moodustab endogeensest karbamiidist ammoniaaki ja suurendab seega maos pH-d;
- adhesiinid, mis suurendavad bakterite kleepumist foveolarrakkude pinnale;
- tsütotoksiline seotud geen A (CagA), mis võib olla seotud haavandi või vähi tekkega (see mehhanism ei ole täielikult teada).

Mehhanismid, mille abil H. pylori põhjustab gastriiti, ei ole täielikult määratletud, kuid on teada, et nakkus põhjustab soolhappe sekretsiooni suurenemist ja normaalsete kaitsemehhanismide häireid maos ja kaksteistsõrmiksooles. Seega on Helicobacteriga seotud gastriit tingitud mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskestade kaitsetegurite ja selle kaitset kahjustavate tegurite tasakaalustamatusest.

Aja jooksul progresseerub krooniline Helicobacteriga seotud antralgriit pangastriidiks, millega kaasneb multifokaalne limaskesta atroofia (multifokaalne atrofiline gastriit), vesinikkloriidhappe eritumise vähenemine, soole metaplaasia ja mao adenokartsinoomi tekkimise suurenenud risk. Selle protsessi aluseks olevad mehhanismid ei ole teada, kuid peremeesorganismi ja bakteri vahelised koostoimed mängivad tõenäoliselt olulist rolli.

Näiteks korreleeruvad põletikueelse tsütokiini IL-1b sünteesi kodeeriva geeni teatud tüüpi polümorfismid pangastriidi arenguga pärast H. pylori nakatamist. H. pylori nakkuse tulemust mõjutavad ka TNF geeni polümorfism ja mitmed teised põletikulise vastusega seotud geenid. Haiguse raskus võib olla tingitud H. pylori tüvede geneetilistest omadustest. Näiteks tuvastatakse CagA geen (patogeensuse marker) 50% kõigist H. pylori tüvedest ja 90% mikroorganismide tüvedest, mis on isoleeritud maovähi tekke kõrge riskiga populatsioonides.

c) Morfoloogia. H. pylori tuvastatakse tavaliselt nakatunud patsientide mao limaskesta biopsiaproovides. Mikroorganismid on kontsentreeritud lima pinnakihis, mis katavad epiteelirakud ja emakakaela näärmed. H. pylori jaotus võib olla ebaühtlane, massiivse kolonisatsiooni piirkonnad võivad piirata piirkondades, kus on üksikud mikroorganismid. Rasketel juhtudel katavad bakterid täielikult foveolar- ja emakakaela rakkude kogu luminatiivse pinna ja võivad isegi tungida mao kaevandisse. Mikroorganismid tuvastatakse paremini erilise värvimise teel.

H. pyloril on mao epiteeli suhtes tropism ja seda tavaliselt ei leitud mao limaskesta soole metaplaasia ja kaksteistsõrmiksoole piirkondades. Kuid H. pylori võib leida krooniliselt kahjustatud kaksteistsõrmiksoole limaskesta pyloric metaplasia piirkondadest või mao tüüpi limaskestast Barretti söögitoru ajal.

Tavaliselt avastatakse H. pylori mao antrumis. Kardiaalset osakonda, hoolimata selgetest suhetest selle koloniseerimise ja antrumi vahel, mõjutatakse harva. H. pylori esinemine ei ole iseloomulik mao põhjas ja kehas happelisi limaskestadele, välja arvatud massilise kolonisatsiooni korral. Seega on Helicobacteriga seotud gastriidi diagnoosimiseks eelistatud antrumi biopsia. Endoskoopilise uuringu ajal on H. pylori'ga nakatunud antrum limaskesta tavaliselt hüpermaatiline ja selle välimus on jäme-teraline või nodulaarne.

Põletikulist infiltraati iseloomustab tavaliselt mao limaskesta laminaalses propriaalses neutrofiilide arv, kaasa arvatud need, mis tungivad keldrimembraanile ja muutuvad intraepiteliaalseks ning sisenevad ka maohaavandite luumenisse, moodustades neis abstsessid. Lisaks määratakse lamina propria pinnapiirkondades suur hulk plasma rakke, sageli klastrite või kihtidena, samuti arvukad lümfotsüüdid ja makrofaagid. Helikobakteriga seotud gastriidi tunnusmärgiks on intraepiteelsed neutrofiilid ja subepiteliaalsed plasma rakud.

Aktiivne põletikuline protsess võib põhjustada mao voldi paksenemist, mis näeb välja nagu varane infiltratiivne vorm. Pikaajaline Helicobacter'iga seotud gastriit võib levida maos ja maos, ning limaskest võib muutuda atrofiliseks. Sageli esineb lümfoidseid akumuleerumisi, mis sisaldavad mõnikord germinaalkeskuseid ja võivad olla limaskesta seotud limaskestadega, mis võivad muutuda MALT lümfoomi.

d) Kliinilised tunnused. Lisaks histoloogilisele uuringule on olemas ka teisi diagnostilisi meetodeid, mis suudavad tuvastada mikroorganisme: mitteinvasiivne seroloogiline test H. pylori antikehade avastamiseks, väljaheite analüüs; ureaasi hingamisteede test, mis põhineb bakteriaalse ureaasi võimel moodustada ammoniaaki. Mao limaskesta biopsia materjali uurimisel viiakse läbi kiire ureaasi test või bakterikultuur ja bakteriaalne DNA ekstraheeritakse PCR abil.

H. pylori infektsiooni efektiivne ravi on antibiootikumide ja ravimite kombineeritud kasutamine prootonpumba inhibiitorite rühmast. Helikobakteriga seotud gastriidiga patsiendid taastuvad tavaliselt pärast sellist ravi, kuid patogeeni puuduliku likvideerimise või uuesti nakatumise korral võib esineda haiguse kordumist. H. pylori nakkuse ennetamiseks ja raviks mõeldud vaktsiini väljatöötamine on veel uuringu algstaadiumis. Peptiline haavand, kroonilise Helicobacter pylori seotud gastriidi tüsistus, on kirjeldatud allpool.

Helikobakteriga seotud gastriit:
(A) Helicobacter pylori spiraalsed rullid on Wortin-Starry meetodil hõbedase immutamisega selgelt nähtavad.
Pinnakihis määrab lima suur hulk mikroorganisme.
(B) Paljud intraepiteliaalsed neutrofiilid, samuti neutrofiilid mao limaskesta lamina propria piirkonnas.
(B) lümfoidsed klastrid sugurakkudega,
samuti on arvukad mao limaskesta lamina propria pinnaosas olevad subepiteliaalsed plasma rakud Helicobacteriga seotud gastriidi iseloomulikud tunnused. Kahjustamismehhanismid (kergest kuni haavandumiseni, mis võivad raskendada akuutset või kroonilist gastriiti) ja mao limaskesta kaitse.
Haavandi põhi on esindatud nekrootiliste rakkude, põletikuliste rakkude, granuleeriva koe ja kiudkudedega.
Fibroosi, mille tekkeks on vaja teatud aega, täheldatakse ainult krooniliste kahjustuste korral.
MSPVA-d - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid.